Выделим в этой задаче две линии — про мышей и про миоглобин. Начнем с мышей.

Ох уж эти мыши! Наверное, еще не раз мы с ними столкнемся... Всё же, как-никак, главный «медицинский двойник» человека — модель наша с вами и наших болезней. При этом мыши так похожи на человека — и так сильно от него отличаются.

Чтобы мыши еще больше походили на людей, их генетически модифицируют и «гуманизируют» (см. задачу «Мыши или собаки»).

Но случай с «белым сердцем» показывает другую сторону медали. Наверняка ученым часто хочется, чтобы мыши были поменьше похожи на людей! С млекопитающими столько проблем — слишком сложный у них геном и организм. Многие гены присутствуют во множестве копий общего эволюционного происхождения, чьи функции частично перекрываются и могут компенсировать друг друга. Стараешься, выключаешь важный ген — а никакого «хорошего фенотипа» (то есть четкого отличия от нормы, которое сразу же позволило бы судить о функциях белка) не получается. Даже когда ген один (как в случае миоглобина) — включаются физиологические и биохимические компенсации.

Еще одна сложность с мышами и прочими млекопитающими — масса возможных побочных эффектов от любого вещества. Как раньше пытались доказывать, что миоглобин играет важную роль? Его «отключали» с помощью таких веществ, как нитрит натрия или угарный газ. Эффект был, да еще какой! Только вот у нокаутных мышей вообще без миоглобина его не было... Это не помешало еще много раз наступать на те же грабли — достаточно вспомнить историю с «молекулой памяти», протеинкиназой М-дзета.

Да, все-таки с дрожжами проще...(хотя и с ними, конечно, могут возникнуть те же проблемы).

Переходя теперь к миоглобину — сначала о глобинах вообще. Я уже упоминал, что у человека есть несколько генов, отвечающих за альфа- и бета-цепи гемоглобина,– и их можно обсудить как-нибудь в другой раз. Но, оказывается, у позвоночных есть еще как минимум два белка из этого семейства, открытых сравнительно недавно, — нейроглобин и цитоглобин. Первый образуется в отдельных участках мозга, довольно далек от других глобинов позвоночных и родственен нейроглобинам беспозвоночных. Второй образуется в разных тканях, и он довольно близкий «родственник» миоглобина. Функции их пока сравнительно слабо изучены, но известно, что их синтез усиливается при гипоксии. Может быть, и у наших нокаутных мышей они играют дополнительную роль в защите мозга и сердца.

Теперь — о самом миоглобине. Изучают его уже сто лет, и он по праву считается одним из самых изученных белков. Самая известная его «заслуга» — то, что это первый белок, для которого с атомным разрешением была установлена третичная структура (Джон Кендрю и Макс Перуц, Нобелевская премия по химии 1962 года). Но и у этого белка постоянно находят новые функции; постоянно расширяется понимание того, в каких процессах в организме он задействован (см. U. B. Hendgen-Cotta et al., 2010. Unmasking the Janus face of myoglobin in health and disease). Это и течение паразитарных инфекций, и ангиогенез, и развитие раковых опухолей (судя по его возможной роли, мыши без миоглобина, может быть, и впрямь болеют раком чаще обычных).

Один из выводов, который можно сделать на основании данных о миоглобине, — это двойственность его влияний (не зря в цитированном обзоре его сравнивают с двуликим Янусом). Как уже упоминалось, он может разрушать оксид азота NO, препятствующий клеточному дыханию, и тем самым ускорять его. С другой стороны, при нехватке кислорода миоглобин может восстанавливать нитриты до NO; тогда клеточное дыхание замедляется. В норме это тоже полезно, так как защищает клетки сердца от гибели при ишемии/реперфузии (см. Reperfusion injury). Позднее выяснилось, что миоглобин есть в клетках гладких мышц стенок сосудов; там он тоже может участвовать в синтезе NO из нитритов и стимулировать расширение сосудов.

Наверное, мыши с белым сердцем чаще умирают от инфаркта. Но, как всегда, всё зависит от конкретных условий: в некоторых случаях мыши без миоглобина даже выигрывают по сравнению с нормой. Чтобы проверить реакцию сердца на хронический стресс, нормальным и нокаутным мышам вводили неизбирательный агонист бета-адренорецепторов изопреналин (см. задачу «Дела сердечные» — кстати, там мы уже кратко обсуждали мышей без миоглобина, но вряд ли кто-то про это вспомнил). У обеих групп мышей через две недели наблюдали признаки гипертрофии сердечной мышцы. При этом у «нормальных» мышей всё было совсем не нормально — у них был расширен левый желудочек, что говорит о декомпенсации сердечной деятельности, и возникал связанный с этим отек легких. А у «ненормальных» мышей всё было в норме. Оказалось, что в сердечной мышце у них активируются совсем разные наборы генов, и теперь можно долго разбираться в том, как эти гены влияют на развитие патологии (см. A. Molojavyi et al., 2010. Myoglobin-deficient mice activate a distinct cardiac gene expression program in response to isoproterenol-induced hypertrophy).

Не менее интересные новые данные можно получать и про «традиционные» функции миоглобина — связывание и запасание кислорода. Пример — статья 2013 года в Science “Evolution of Mammalian Diving Capacity Traced by Myoglobin Net Surface Charge” (ее краткое изложение можно посмотреть здесь, а полную версию — здесь). В ней сравниваются свойства миоглобинов 130 видов млекопитающих. Оказывается, по последовательности можно предсказать суммарный поверхностный заряд молекулы. И этот заряд (как и концентрация гемоглобина) хорошо коррелирует с максимальной длительностью ныряния. Возможно, больший заряд при высокой концентрации миоглобина предотвращает агрегацию и слипание его молекул в клетке.

А замечательно тут то, что концентрации миоглобина у разных вымерших предков современных зверей определить мы не можем, а вот последовательность его аминокислот с помощью современных методов биоинформатики можем. Зная эту последовательность и рассчитав заряд, мы можем определить, сколько времени ископаемое животное могло проводить под водой! Судя по этим данным, подтверждаются теории о водных или полуводных предках таких наземных животных, как ехидны, даманы и слоны. Правда, у мышей водных предков вроде бы не обнаружилось.


Источник: http://elementy.ru/problems/1389/Beloe_serdtse


Поделись с друзьями



Рекомендуем посмотреть ещё:


Закрыть ... [X]

Честь дракона смотреть онлайн, отзывы КиноПоиск Как сделать подушку с выкройкой своими руками

Слоны и все что с ними связано Слоны и все что с ними связано Слоны и все что с ними связано Слоны и все что с ними связано Слоны и все что с ними связано Слоны и все что с ними связано

ШОКИРУЮЩИЕ НОВОСТИ